Explorando um modelo mínimo para dinâmica da cromatina

Introdução

Estudos da área sugerem que a organização do genoma, no que diz respeito a como sua estrutura tridimensional, juntamente com a sua dinâmica de interações, pode ter um papel importante na compreensão de como o gene é transcrito e de como ocorre a diferenciação celular. Dessa forma, o entendimento desses mecanismos pode levar ao desenvolvimento de terapias gênicas contra, por exemplo, células humanas cancerígenas e desordens neurodegenerativas. Sabendo disso, diversos estudos que visam à criação e ao aprimoramento de modelos computacionais, baseados em técnicas experimentais, têm sido alvo de investigações aprofundadas.

Objetivo

Este projeto tem como objetivo geral aplicar métodos computacionais para a simulação e a análise temporal da organização tridimensional de cromossomos humanos, com base em dinâmica difusiva, de modo a compreender como as diferentes regiões do genoma humano se movimentam no espaço nuclear ao longo do tempo e de que forma essa mobilidade pode estar relacionada à estrutura física da cromatina. Entre os objetivos específicos, destaca-se a utilização do pacote Open-MiChroM, implementado em Python, para gerar conjuntos de estruturas tridimensionais do cromossomo humano compatíveis com modelos físicos e dados experimentais.

Método

Utilizou-se o Modelo Mínimo de Cromatina (MiChroM), construído utilizando o princípio de máxima entropia. Esse modelo é capaz de representar a complexidade do cromossomo em uma sequência linear de esferas, onde cada uma equivale a algumas dezenas de milhares de pares de bases. A expressão que define o potencial de interação do MiChroM é baseada na física de polímeros e os parâmetros são treinados empregando a metodologia MEGABASE. Juntamente com o modelo, utiliza-se o pacote Open MiChroM, implementado em Python, para as simulações do modelo simplificado de cromatinas e para simular sua dinâmica no interior do núcleo celular. O movimento das regiões genômicas pode ser estimado pela dinâmica dos conjuntos conformacionais gerados por simulações computacionais.

Resultados e discussão

Dentre os principais resultados extraídos das simulações, destacam-se as análises de densidade radial, deslocamento quadrático médio (MSD), raio de giro e raiz quadrada do deslocamento quadrático médio (RMSD). As análises mencionadas visam caracterizar como o polímero se ordenou ao longo do núcleo celular, bem como quantificar a variação de posições tridimensionais ao longo das simulações. Além disso, vale incluir a análise responsável por indicar o possível tipo de movimento, de acordo com a inclinação da curva do MSD em relação aos frames da simulação. Essas análises indicam que os principais parâmetros estudados — a força ativa e o tempo de persistência — impactam diretamente a organização tridimensional, o que está em consonância com estudos prévios.

Conclusão

Conclui-se que, de fato, tanto a força quanto o tempo de persistência dessa mesma força aplicados ao polímero interferem diretamente em sua dinâmica, de maneira tão significativa a ponto de alterar o tipo de movimento e sua distribuição radial. Dessa forma, pares de valores mais baixos fazem com que o movimento se assemelhe bastante à dinâmica browniana, enquanto pares de valores mais altos provocam maiores variações no comportamento gráfico das análises realizadas, diferindo-se cada vez mais do fluxo aleatório das partículas.

Palavras-chave

• Biofísica
• Cromatina
• Dinâmica
• Modelo Computacional
• Simulação