Diversidade genética da via dos inibidores de aromatase em populações latino-americanas

Introdução

O câncer de mama apresenta elevada incidência e mortalidade mundial, com destaque importante para os tumores com receptores de estrogênio positivos (RE+), com frequência geral entre 70 a 80%. Nesses tumores, os inibidores da aromatase (IAs) constituem importante estratégia terapêutica, especialmente em mulheres pós-menopausa. Entretanto, a resposta ao tratamento pode ser influenciada por variantes genéticas em genes relacionados à via estrogênica, como CYP19A1, ESR1, ESR2 e HSD17B1. Paralelamente, a sub-representação de populações indígenas e miscigenadas em estudos farmacogenéticos limita a aplicabilidade desses conhecimentos em populações latino-americanas, destacando a importância de estudos que caracterizem a diversidade genética desses grupos.

Objetivo

Caracterizar e comparar frequências de SNPs da via dos inibidores de aromatase em populações latino-americanas, avaliando sua relação com a ancestralidade genética continental.

Método

Foram analisados 252 indivíduos de nove populações peruanas e brasileiras, incluindo populações nativo-americanas e brasileiras miscigenadas de Minas Gerais, além de populações Guaranis e Tupiniquins do Espírito Santo. Foram avaliados 48 SNVs dos genes CYP19A1, ESR1, ESR2 e HSD17B1, previamente genotipados pela plataforma BeadXpress, e dados correspondentes de 159 indivíduos do Projeto HapMap. A ancestralidade continental foi estimada a partir de 81 marcadores informativos de ancestralidade (AIMs) pelo software ADMIXTURE (k=3). Em seguida, foram calculadas frequências alélicas, realizadas análises de componentes principais e regressões lineares entre frequências dos SNVs e ancestralidade continental, com correção de Bonferroni e significância estabelecida em p<0,01. Por fim, as variantes foram ainda anotadas quanto à relevância clínica e farmacogenética.

Resultados e discussão

A análise de componentes de ancestralidade evidenciou separação entre populações europeias, africanas e nativo-americanas, com distribuição intermediária das populações brasileiras miscigenadas. As populações nativo-americanas peruanas apresentaram elevada ancestralidade nativa, superior a 96%, enquanto as populações brasileiras demonstraram maior heterogeneidade, com diferentes contribuições europeias, africanas e nativas. Entre os 48 SNVs avaliados, apenas o rs9635724 apresentou associação estatisticamente significativa com a ancestralidade continental após correção de Bonferroni, com correlação positiva entre a frequência do alelo T e a proporção de ancestralidade nativa-americana (p=0,001; r2=0,79). Destacaram-se também seis SNVs com frequência inferior a 20% nas populações nativas peruanas, sendo estes: rs6929137, rs2046210, rs2431260, rs12890679, rs12889637, rs1679881. Por outro lado, o rs4646, localizado no gene CYP19A1 e previamente descrito como marcador diferenciado em populações ameríndias, apresentou frequência superior a 70% nas populações nativo-americanas. Embora possua relevância farmacogenética descrita, seu nível de evidência é limitado e os estudos disponíveis apresentam resultados distintos quanto à resposta aos tratamentos hormonais, além disso não possui associação significativa com ancestralidade continental após correlação de Pearson. Esses achados evidenciam a complexidade da relação entre ancestralidade, variabilidade genética e farmacogenética, indicando limitações na extrapolação direta de marcadores estudados predominantemente em populações europeias.

Conclusão

A distribuição dos SNVs avaliados foi, em geral, relativamente homogênea entre as populações, com associação significativa apenas para o rs9635724 e ancestralidade nativo-americana. A elevada diversidade genética observada reforça a necessidade de ampliar os estudos farmacogenéticos em populações indígenas e miscigenadas, contribuindo para estratégias de medicina personalizada mais representativas e equitativas no contexto brasileiro.

Palavras-chave

• Câncer de Mama
• Farmacogenética
• Inibidores da Aromatase
• Ancestralidade Genética
• Polimorfismo genético