Efeito das interações medicamentosas no tratamento com clopidogrel em pacientes submetidos à angioplastia coronariana no HC-UFTM

Introdução

A variabilidade na resposta ao clopidogrel representa um desafio para pacientes com doença arterial coronariana submetidos à angioplastia, uma vez que a alta reatividade plaquetária (não respondedores), apesar da terapia antiplaquetária dupla com ácido acetilsalicílico e clopidogrel, está associada a maior risco de eventos cardiovasculares adversos maiores. Por ser um pró-fármaco, o clopidogrel depende de bioativação hepática, processo no qual a enzima CYP2C19 desempenha papel central. Alelos de perda de função (LoF) no _CYP2C19_ reduzem a formação do metabólito ativo e comprometem o efeito antiplaquetário. Entretanto, a resposta ao clopidogrel pode variar por fatores clínicos e uso concomitante de outros medicamentos. Nesse sentido, investigar a associação entre as comedicações e a resposta antiplaquetária pode contribuir para compreender fatores relacionados à variabilidade da resposta ao tratamento.

Objetivo

Avaliar a associação entre o uso de comedicações e a resposta ao clopidogrel em pacientes do HC-UFTM submetidos à angioplastia.

Método

Estudo observacional de coorte retrospectivo, aprovado pelo CEP da UFTM (nº 6.233.152). Foram incluídos 323 pacientes adultos com doença arterial coronariana submetidos à angioplastia com implante de _stent_ e em uso de clopidogrel. Para avaliar a resposta ao medicamento, foi medida a reatividade plaquetária pelo teste VerifyNow® P2Y₁₂ por meio dos valores de unidades de reação P2Y₁₂ (PRU), considerando-se não respondedores quando PRU ≥ 230 e realizada genotipagem para identificação de alelos LoF do gene _CYP2C19_. Comedicações de uso contínuo foram obtidas a partir dos prontuários e as associações com PRU e não responsividade foram avaliadas por regressão linear e logística, respectivamente, com ajuste para idade, sexo, diabetes, doença renal crônica (DRC; TFG < 60 mL/min/1,73 m²) e índice de massa corporal.

Resultados e discussão

Nas regressões, a presença de alelos LoF esteve associada a maiores valores de PRU e maiores chances de não responsividade nos modelos simples e ajustados, independentemente da presença de comedicações (p < 0,03), resultado compatível com a redução da capacidade de bioativação do clopidogrel. A DRC também esteve associada a maiores valores de PRU e razão de chances de não responsividade nos modelos ajustados e de interação, independentemente da comedicação (p < 0,01), semelhante a estudos prévios que demonstram menor inibição da reatividade plaquetária pelo clopidogrel em pacientes com DRC. O uso de Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) esteve associado a valores mais elevados de PRU no modelo simples (β = 33,82; IC95%: 9,59–58,05; p = 0,006) e no modelo ajustado (β = 41,78; IC95%: 16,51–67,05; p = 0,001), possivelmente pela inibição da CYP2C19 por alguns ISRS. O uso de nitratos esteve associado a maiores razões de chances de não responsividade no modelo simples (OR = 2,71; IC95%: 1,26–5,83; p = 0,0107) e no modelo ajustado (OR = 2,42; IC95%: 1,05–5,57; p = 0,0366), resultado que pode estar relacionado à redução da atividade hepática de enzimas CYP pelo uso contínuo de nitratos.

Conclusão

A presença de alelos LoF e DRC esteve associada à pior resposta ao clopidogrel. O uso de ISRS associou-se a valores mais elevados de PRU, enquanto os nitratos associaram-se a maiores razão de chances de não responsividade. Esses resultados destacam a influência de fatores genéticos, clínicos e farmacológicos na resposta antiplaquetária.

Palavras-chave

• Clopidogrel
• Interações medicamentosas
• Alta reatividade plaquetária