Análise comparativa de softwares para inferência de alelos de interesse farmacogenético

Introdução

Os genes do citocromo P450 (CYP) codificam enzimas responsáveis pelo metabolismo de uma ampla variedade de medicamentos. Variantes nesses genes podem alterar a atividade enzimática, afetando tanto a eficácia quanto a segurança do tratamento. A identificação dessas variantes permite classificar os perfis metabólicos individuais por meio da inferência de alelos estrela, que representam combinações específicas de variantes genéticas com relevância farmacogenética. No entanto, a elevada complexidade desses genes dificulta a inferência manual dos alelos, evidenciando a necessidade de ferramentas bioinformáticas para automatizar e padronizar esse processo. Atualmente, diversos programas realizam a inferência de alelos estrela por meio de diferentes metodologias, o que pode gerar discrepâncias na interpretação dos genótipos.

Objetivo

Comparar o desempenho de ferramentas bioinformáticas de inferência de alelos estrela para identificar a mais adequada para aplicações clínicas e de pesquisa.

Método

Foram selecionados seis programas amplamente utilizados: Aldy, Stargazer, PyPGx, StellarPGx, GenoStaR e PharmCAT. Foram analisadas amostras de sequenciamento de genoma completo de alta cobertura (30X) provenientes do Projeto 1000 Genomas. As regiões genômicas de CYP2C19 e CYP2D6 foram extraídas com o uso de SAMtools e BCFtools, por meio de um script desenvolvido especificamente para este estudo, reduzindo o volume de dados e otimizando o processamento computacional. As ferramentas foram executadas de acordo com seus respectivos protocolos e avaliadas quanto à concordância com a base PharmVar e à inferência de haplótipos e diplótipos.

Resultados e discussão

Os resultados revelaram diferenças entre as ferramentas avaliadas. Para o CYP2C19, em concordância de haplótipos, o Aldy e o PharmCAT alcançaram 100% de concordância com o PharmVar; PyPGx e GenoStar alcançaram 94,44%, enquanto Stargazer e StellarPGX alcançaram 92,6%. Em concordância de diplótipos, o Aldy e o PharmCAT também apresentaram 100% de concordância, enquanto os demais alcançaram 92,6%. Para o CYP2D6, em concordância de haplótipos, o Aldy e o PyPGX alcançaram 88,46% de concordância com o PharmVar; o GenoStar alcançou 73%; seguido pelo Stargazer, com 69,23%; StellarPGx, com 67,3%; e PharmCAT, com 63,46%. Em concordância de diplótipos, o Aldy demonstrou 88,46% de concordância e o PyPGX 80,76%; enquanto o StellarPGX e o Stargazer alcançaram 65,38% e 61,53%, respectivamente; e o PharmCAT demonstrou 57,69%. Essas diferenças são clinicamente relevantes, pois as variações das discrepâncias na inferência de alelos estrela podem alterar o fenótipo metabolizador predito e, consequentemente, influenciar as recomendações terapêuticas para estes indivíduos.

Conclusão

Em conclusão, o Aldy demonstrou o melhor desempenho na inferência de alelos estrela para ambos os genes, apresentando a maior concordância com a base de dados de referência e o maior potencial para aplicações em farmacogenética clínica.

Palavras-chave

• Bioinformática
• Farmacogenômica
• Alelo estrela